四月初二日，他呈上了一道在明末农民战争史上具有相当地位的奏折：《敬陈安内第一要务疏》。在此疏中，他把农民军视为当前的心腹大患，他这样说道：
京师元首也，宣、蓟诸边肩臂也，黄河以南、大江以北中原之地腹心也……以故臣言安内方可攘外，必足食然后足兵，必保民斯能荡寇，此实今日证治之切，根本之图。非敢缓言攘外也，求攘外之至急，不得不先安内耳。
崇祯对他的这一战略提议极为赞同，一改此前明廷重边患轻内忧的思路，开始把主要精力和相当部分边兵战力投入到镇压农民起义的战事上。自此，明军的战略重心由关外转向大明腹地，打击的重点对象由关外八旗军改为关内的农民军。
杨嗣昌针对当时农民军活动的特点，提出了著名的“四正六隅”、“十面张网”战略。
首先他将陕西、河南、凤阳、湖广这四处农民军主要活动地区划为“四正”，命令此四地方军政长官以剿杀为主，防守为辅；而以此“四正”周边的山西、延绥、山东、应天、江西、四川等六地为“六隅”，专以拦截为主，阻止农民军进入其辖区，在时机有利时也可按部署参加围剿行动。
在这个计划启动后，湖广地区的左良玉所部首先于八月在南阳大败张献忠。十月，杨嗣昌在崇祯面前，给自己立下了一份三个月时间剿灭农民军的军令状，试图一举了却这个“十年不结之局”。他在《请旨责成剿贼第一事疏》中道：
今则网张十面，刻值千金，断断不容蹉过矣。臣计边兵到齐，整整在十二月，正月、二月为杀贼之期……下三个月苦死功夫，了十年不结之局。
崇祯十一年（1638年）正月，张献忠在明军强大的军事压力下于谷城接受招降。
随后罗汝才、马进忠、惠登相、王光恩等部在明军的沉重打击下也相继投降。而李自成则在连续战败后，仅余极少亲随，不得不转入山中潜伏，以躲避明军的绞杀。
至此，全国范围内的大规模农民军活动，一时间基本被肃清或者压制，杨嗣昌所立之三月“了十年不了之局”军令状，可以说大体上已经顺利完成。从此崇祯对他非常信任，并且极其重视。据计六奇所撰的《明季北略》载，在杨嗣昌死后，崇祯曾感叹道：“自杨嗣昌殁，无复有能督师平贼者。”崇祯这话虽然不免偏颇，但却很可以说明杨嗣昌并不只会纸上谈兵，而是确实具备了相当军事和政治能力的。
不过，就在这个关键时刻，大明朝的老对手——关外清军，却于青口山和墙子岭两处破关而入，开始了崇祯朝的清军第四次入关战役。
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