益州牧刘焉欲行割据，于李傕、郭汜把政时病卒，其子刘璋嗣位。刘璋性柔无威，政令颓弛，与汉中张鲁交恶。
十六年（211），刘璋遥闻曹操将遣钟繇征讨汉中张鲁，内怀恐惧。别驾张松说刘璋可请刘备以讨张鲁自卫，刘璋从之。主簿黄权等争谏莫要引狼入室，刘璋不纳，而遣校尉法正迎之。初，曹操征荆州，刘璋始受征役，遣使给军，曹操厚待之。刘璋复遣张松，曹操因定荆州而怠慢之，张松怨恨。曹操兵败赤壁，张松辞还，假道见刘备，见其有雄略，遂有献蜀之计。张松返蜀，劝刘璋绝曹操而结刘备，刘璋乃遣法正、孟达连之。法正还，遂与张松相谋。法正复见刘备，献取蜀之策。刘备遂听之。
刘备留诸葛亮、关羽、张飞、赵云守荆州，率庞统、黄忠、魏延二万余人入蜀。刘璋率三万余众会刘备于涪县，欢饮百余日。法正、庞统欲刘备即时取刘璋。刘备认为，此乃大事，初入蜀地，恩信未立，不可仓猝。刘璋益兵万人及其它军资与刘备，使击张鲁，然后自回成都。刘备到葭萌，厚树恩德，以收民心，并未去征张鲁。
十七年（212）冬，曹操征孙权，孙权向刘备求救。刘备告刘璋，欲回师往救，张鲁自守之贼，不足为虑，并求军马钱粮。刘备并非真要还军，而是在耐心寻找刘璋的破绽。刘璋多少看出刘备没怀什么好意，只拨给少量军资。刘备因此激怒其众曰：“吾为益州征强敌，师徒勤瘁，不遑宁居；今积财吝赏，望士大夫为出死力战，其可得乎！”张松不知刘备计而书其曰：“今大事垂可立，如何释此去乎！”（《三国志·刘备传》及注引《魏书》）张松兄张肃，惧祸累身，告发其谋。刘璋收斩张松，敕令戒备。事已至此，刘备遂向庞统问计。庞统曰：“阴选精兵，昼夜兼程，径袭成都，一举便定，此上计也；佯还荆州，诱杀刘璋守关将杨怀、高沛，进取其兵，乃向成都，此中计也；退还白帝城，连引荆州，徐还图之，此下计也。”（《三国志·庞统传》）刘备谓上计太促，下计过缓，中计适宜。遂依中计行动，即斩杨怀、高沛，南取成都。
从事郑度说刘璋曰：“刘备悬军袭我，士众未附，野谷是资，军无辎重。其计莫若尽驱巴西、梓潼民过涪水，坚壁清野，高垒深沟，静以待之。彼至，请战，勿许，久无所资，不过百日，必将自走。走而击之，则必擒耳。”刘备闻而恶之，以问法正。法正曰：“终不能用，无可忧也。”果不其然，刘璋谓群下曰：“吾闻拒敌以安民，未闻动民以避敌也。”（《三国志·法正传》）刘璋跟宋襄公一样，打仗讲究仁义，他黜退郑度，但遣张任、邓贤等至涪水拒战。
刘备渡过涪水，张任、邓贤等退保绵竹。刘璋复遣李严督绵竹诸军。刘备向绵竹，李严率众降。刘备进围雒县，刘璋子刘循负城顽抗。庞统率兵攻城，中流矢身亡。刘备使关羽守荆州，诸葛亮、张飞、赵云入蜀。十九年（214）夏，刘备费时一年攻破雒县，遂进围成都。诸葛亮等所向皆克，与刘备会师成都城下。马超曾因操军所迫而依张鲁，这时又因惧张鲁相害而转投刘备，助其攻城。刘璋坚守数十日乃降。
刘备得蜀，与荆州相连，实力大增，对孙权构成侧翼的威胁。孙权忌恨刘备独自取蜀，感到当初的交易有些不划算，遂想索要荆州。二十年（215），孙权遣诸葛瑾使蜀，令其以刘备得蜀为由求得荆州全部或部分。孙权求得荆州全部是开出的最高价码，讨价还价后，能得南郡、宜都，或长沙、零陵、桂阳都可满意。刘备说待得凉州，当答应孙权的要求。
孙权知刘备没有诚意，乃自置长沙、零陵、桂阳三郡长吏。关羽尽逐之。孙权大怒，住陆口，遣吕蒙袭取三郡。刘备引兵下公安，遣关羽争之。鲁肃进兵，与关羽相拒益阳。
时，曹操破张鲁，占汉中。主簿司马懿、刘晔说曹操，宜乘胜进军，趁刘备降蜀尚未安定之机，一举夺之。曹操觉得得陇望蜀，没有把握，一时未准。刘备闻曹操得汉中，惧益州有失，遣使与孙权讲和：以湘水为界分荆州，湘东江夏、长沙、桂阳、汉昌四郡东属；湘西南郡、宜都、武陵、零陵四郡西属。孙权同意，两家解兵。两家为争夺荆州的第一次武装冲突得以平息。曹操复想入蜀，但已错过时机，遂引军还，留夏侯渊、张郃、徐晃守汉中。
注一：交州刺史张津、苍梧太守史璜相继死，刘表遣赖恭为交州刺史，吴巨为苍梧太守，孙权使孙辅领交州刺史。刘表、孙权染指交州，实为刘表得势。后赖恭与吴巨相失，吴巨逐走赖恭。赖恭投刘备，吴巨结吴。刘备与赖恭、吴巨都相识，占得荆州四郡，顺收交州，要比孙权容易，但却无举动。孙权出借南郡后，即遣步骘为交州刺史，吴巨怀异心，外附内违，步骘斩之。吴蜀破盟，刘备称帝，以李恢为庲降都督，领交州刺史。吴蜀复修好，孙权称帝，与蜀分天下，以交州属吴，蜀解李恢刺史。据此可以推测，刘备、孙权在协商南郡问题时，想必已将交州问题列入。
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