1665年夏天，一场空前的鼠疫席卷了伦敦，牛顿被迫离校返乡，在家整整修养了两年。这段短暂的时光成为牛顿科学生涯中的黄金岁月。在此期间，牛顿以旺盛的精力从事科学研究。他划时代的成就：万有引力与三大运动定律、微积分、光学分析的思想都是在这时开始孕育成形的。可以说此时的牛顿已经开始着手描绘他一生重大科学创造的蓝图。
1667年复活节后不久，牛顿返回到剑桥大学，翌年3月16日获得硕士学位。 1669年10月，年仅 26岁的牛顿晋升为数学教授，并担任卢卡斯讲座的教授。尽管牛顿拥有前无古人的科研成果，但他从不张扬。只有在受到其他科学家的挑战，或是先于他发表类似理论时，他才会将自己的理论学说公布与众。
低调的科研态度是牛顿的高贵之处，但有时也会给他带来麻烦。在他延迟出版微积分论著的三十年间，德国数学家莱布尼茨也发表了自己的独立研究。于是，关于谁是微积分的创建者的争论在数学界掀起了一场轩然大波，为此两人闹得不可开交，最终皇家科学院只得出面调停。1684年，牛顿在万有引力定律和三大运动定律发表之后，类似的事件再次发生。这次争论的对手罗伯特·胡克，他宣称自己早已提出平方反比定律，并解决了天体的运动问题。他所说的也确属事实，但限于自身数学水平的局限，无法说明其中机理，最终还是失去竞争机会。
在这些争论中，牛顿终于吸取了教训。1686年，他总结了自己在力学上的研究成果写成了著名的《自然哲学的数学原理》一书，这在科学发展史上具有划时代意义。翌年这部著作出版以后，牛顿成了家喻户晓的科学巨星，众多年轻的科研者云集到他的周围，其中有一位来自瑞士的年轻女士法蒂奥·德·迪勒。据说牛顿爱上了这位才华横溢的法蒂奥，以至于三年后她离开伦敦回国后，牛顿很长时间都处在心烦意乱之中，无法集中精力工作。
牛顿不但是经典力学理论的集大成者，还是近代光学的奠基人。他发现了光的色散现象，改进了天文望远镜。新改良的“牛顿式”望远镜不仅在性能上提高了识，还有效地避免了色散问题。
晚年的牛顿面对无法解释的问题陷入了迷茫，从而开始致力于对神学的研究，最终把难以解释的天体运动，归咎于 “神的第一推动力”，此后，牛顿再也没有新的成果问世。1727年3月20日，艾萨克·牛顿逝世，他的遗体被安放在英国伦敦威斯敏斯特大教堂，人们像安葬一位深受国民爱戴的国王一样为他举行了隆重的葬礼，以纪念他在科学上作出的伟大贡献。
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