周亚夫在做郡守时，有相面的说他三年以后会被封侯，封侯八年后任将相，权倾一朝，再过九年会饿死。周亚夫并不相信，哥哥已经继承父亲的侯爵，就算哥哥去世了，侄子继承，怎么也轮不到自己。即便不小心真的发迹了，怎么会饿死呢，这不是胡说嘛。相面人说周亚夫的脸上有纵纹入口，乃饿死的面相。果然是天意不可违，周亚夫的哥哥因与公主感情不和，又犯了重罪，爵位被废除。爵位中断一年后，刘恒选周亚夫继承父亲的爵位，是为条侯。
公元前158年，即汉文帝后元六年，匈奴再一次大举犯边。汉军在霸上（陕西西安市东）、棘门（陕西咸阳市东北）、细柳（陕西省咸阳市西南渭河北岸）三处驻扎以备敌军。刘恒亲自前往慰劳前线战士。进霸上和棘门军营如入无人之境，从将军到官兵都骑马迎送。而细柳军营官兵都身披甲胄，手持利刃，弓弩拉满，箭在弦上，进入一级备战状态。
刘恒的先导队到了军营而不能进，负责人说皇帝就要到了！军门都尉回答这里只听将军号令。先导队只能站在外面等待刘恒大队人马到来。可刘恒来了也不好使，便派使者持符节给周亚夫，告诉他皇帝要进去慰问部队。周亚夫才传话打开军营大门。
营门的守卫官要求刘恒的随从不得驱马奔驰。既然是周亚夫定的军规，皇帝也不敢违背，刘恒便按辔徐行。到了营中，周亚夫手拿武器拱手行礼说：“介胄之士不拜，请以军礼见。”（《史记·绛侯周勃世家》）刘恒被他感动了，马上变得面容庄重，向官兵致意。派人向周亚夫致谢说皇帝特来慰劳将军。完成劳军礼仪后离去。一出营门，群臣都非常惊讶。前后对比让刘恒感叹不已，什么是真正的将军，这就是，而在在霸上和棘门军营看到的简直是儿戏。
周亚夫治军给刘恒留下了深刻印象。在刘恒弥留之际，曾告诫刘启，如果发生危急情况，周亚夫可以担当重任。七国举兵，周亚夫官升太尉，为前线最高指挥官。可是由于这次平叛也导致梁王刘武和周亚夫之间关系紧张。
周亚夫升任丞相后，遇到最棘手的事就是皇帝要废掉太子刘荣。周亚夫极力争辩也未能阻止。刘启从此疏远他，而刘武每次进京常常跟太后讲周亚夫的短处。
窦太后主张给皇后的哥哥王信封侯，刘启没有立即表示同意，说要和丞相商量一下。周亚夫不同意，他援引刘邦当年的约定“非刘氏不得王，非有功不得侯。不如约，天下共击之”（《史记·绛侯周勃世家》）。就是窦婴也是因为平叛七国立有大功才被封为魏其侯的。刘启听了默默无语。
再后来有匈奴人来投降，刘启想以封他们为侯诱惑更多的人来投奔。周亚夫则不赞同，他认为既然背叛君主的人被封侯，那么就没理由责备不守节操的臣子。刘启这次拒绝了周亚夫的意见。周亚夫的观点没有错，但处理汉与匈奴关系则未必遵守此原则。周亚夫称病退居家中。公元前147年（汉景帝中元三年），周亚夫因病被免去丞相职务。
种种迹象表明，刘启对周亚夫相当不满，而周亚夫不知不觉中已经得罪了皇太后、皇帝、皇后。在讲潜规则的官场里，耿直的周亚夫必定会受到冲击。一个人的性格一旦形成，不管是好是坏，都很难更改。在刘启看来，周亚夫多次不合作明显是对自己权威与尊严的挑战，这不得不使我们回顾一下，刘启因何要对父亲的宠臣邓通不留情面。
刘恒曾患痈疽病。痈疽，毒疮，多而广的叫痈，深的叫疽。这样的毒疮被现代医学解释为皮肤的毛囊和皮脂腺成群受细菌感染所致的化脓性炎。邓通常为刘恒吮吸脓血。刘恒若有所思，从容地问邓通，天下谁最爱我呢？邓通说当然是太子了。太子刘启前来看望父亲，刘恒让他给吮吸脓血，刘启虽然吮吸了脓血，但面色难看。本来吮吸这东西也不该欢快，但就怕比，不比不知道。过后刘启听说邓通常为父亲吮吸脓血，心里感到惭愧，也因此怨恨邓通。大概心里骂邓通，你小子吃饱撑的。
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