1937年，德尔布吕克得到洛克菲勒基金会的第二次赞助，在国内日益逼近的危险下迁居美国。到美国后，他选择了加利福尼亚理工学院，因为该校在果蝇遗传研究方面有强大的实力。
在加利福尼亚理工学院，德尔布吕克与爱利斯合作，很快步入了噬菌体的研究。他一生最重要的贡献也来源于此。1939年洛克菲勒基金会提供的研究基金告罄，德尔布吕克选择留在美国。他应聘在田纳西州纳什威尔市的范德比尔特大学物理系当讲师。同年，他发表了题为《噬菌体的生长》一文，指出这类病毒以单一步骤的复制方式繁殖，并非如一般细胞生物以指数成长方式，成为了现代噬菌体遗传研究的开端。
到了1942年，他与印第安那大学的萨尔瓦多·卢瑞亚利用数学对不同模型作量化预测，指出细菌对病毒的抵抗力，是来自随机突变，而不是适应上的变异。这也就是著名的“卢瑞亚-德尔布吕克实验”。 在冷泉港实验室，为了落实噬菌体遗传学课程，他促进了一个称为噬菌体团队的科学家社群的组织和发展。
第二次世界大战结束之后，德尔布吕克留居美国，一面教授物理学，一面进行遗传学研究。1947年，德尔布吕克回到加州理工学院，担任生物学教授直到1977年，四年后病逝。
德尔布吕克因在遗传学上取得的研究成果，与阿尔弗雷·德·赫尔希和萨尔瓦多·卢利亚共同分享了1969年诺贝尔生理学和医学奖。同年，又获得了哥伦比亚大学所颁发的路易莎·格罗斯·霍维茨奖。
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