1934年，在轰击当时周期表最后一个元素92号铀时，费米和同事发现铀被强烈地激活了，并产生出好些种元素，其中有一种原子序数为93的新元素。这一发现发表后，立即引起物理学界的轰动。但实验小组对铀元素受到中子轰击后的产物，限于当时设备条件，没能进行精确的分离和分析。因此，关于93号新元素的问题存在广泛争议。虽然，费米研究小组未能对这一谜团作出最后的判决，但他意外发现慢中子效应：降低了速度的“慢中子”，更容易击中原子核，引起被辐射物质的核反应。这为原子核链式裂变奠定了基础。
1938年，费米因发现“93号新元素”和慢中子效应而荣获该年度诺贝尔物理学奖。可就在他获奖的12天后，德国化学家哈恩和斯特拉斯曼证实93号新元素是一个错误，铀被慢中子击中后，最后产物不是93号新元素，而分裂成大致相等的两半成为了56号元素钡！
因妻子是犹太人，怕遭意大利法西斯迫害， 费米在前往斯德哥尔摩接受诺贝尔奖后， 携全家赴美，再也没回意大利。
在美国哥伦比亚大学看到哈恩的报道后，费米第一个反应是重做实验，结果和哈恩的实验一样！对于这一难堪的结果，费米不计个人的名誉得失，坦诚地承认了自己的错误判断。
如果仅止步于承认和总结错误，费米可能只能获得高尚品质的美誉，而不会让他成为最伟大的科学家。
在哈恩发现铀核裂变的基础上，费米很快认识到铀核裂变会产生链式反应。更为重要的是，他发现在铀核裂变过程中，会出现质量亏损，根据爱因斯坦质能方程，质量应转化为能量。而同当量的铀裂变释放的能量将是tnt炸药的2000万倍，其威力令人难以想象！这也是原子弹的理论基础。
在 “曼哈顿工程”期间，作为计划核心人物之一的费米主要筹建可控原子核裂变链式反应堆，并于1942年12月2日在芝加哥大学建成。这是人类第一次成功地进行的一次核链式反应。这一成就是原子能时代的一个重要里程碑，标志着原子时代的真正开端。当然，它也为美国能赶在二战结束前制造出原子弹奠定了实验基础。
1954年，费米患癌症逝世。也就在这一年，美国原子能委员会设立了“费米奖”，以表彰为和平利用核能作出贡献的各国科学家。翌年，人们将100号元素命名为fermium（镄），以纪念20世纪中在原子和原子核科学中作出卓越贡献的著名物理学家费米。
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