诸葛亮和马忠率领的东西两翼很快打败叛军，先后收复越瘡、牂牁。然后诸葛亮指挥三路大军会合，集中围攻叛乱中心益州。此时，叛军内部发生分裂，由益州来援高定的雍闽，为高定部属杀死，孟获代其为王。诸葛亮乘其内部矛盾，一举攻下越儁，杀高定，孟获南逃。马忠击灭朱褒后，与诸葛亮军会合。五月间，诸葛亮渡过泸水（今川滇交界处雅砻江口以下金沙江），跟踪追击。
孟获勇猛顽强，在当地少数民族中威信很高，但有勇无谋。诸葛亮采用马谡提出“攻心为上”的策略，俘虏孟获后，又复纵之，再战再俘，终使其诚心归降（传说七擒七纵）。说：“公，天威也，南人不复反矣”（《资治通鉴·卷第七十》）！于是，南中益州、永昌（治不韦，今云南保山东北）、越儁、牂柯四郡俱平。秋，蜀军于滇池会师。诸葛亮欲任命孟获等首领为官，有人认为不妥，诸葛亮说：“若留外人，则当留兵，兵留则无所食，一不易也；加夷新伤破，父兄死丧，留外人而无兵者，必成祸患，二不易也；又，夷累有废杀之罪，自嫌衅重，若留外人，终不相信，三不易也。今吾欲使不留兵，不运粮，而纲纪粗定，夷、汉粗安故耳。”诸葛亮遂任命孟获等当地少数民族首领为官吏。
诸葛亮七擒七纵孟获的故事后来广为流传，诸葛亮班师后，并没留驻大批军队，而是继续采取拉拢安抚的政策。为了改变南中地区的落后面貌，诸葛亮派人在这里推广汉族地区先进的农业生产技术，提倡兴修水利，发展生产。后来南中发展成为蜀汉*比较稳定的后方和财政收入来源地。那里的金、银、丹漆、耕牛、战马以及其他物资，被大量地运送出来，补充了蜀汉*的财政和军事之需。并并征调善弩勇士为军。诸葛亮在世时，南中地区一直比较安定，这与诸葛亮善于调整民族关系是分不开的。
诸葛亮平定叛乱后。整顿军备，练兵习武，等待机会大举北伐。
北伐曹魏，统一中国，是诸葛亮《隆中对》中的既定目标。荆州丧失后，两路出兵北伐的条件已不具备，但诸葛亮并没放弃北伐的计划。这时北伐，虽然不可能统一曹魏，却能够起到以攻为守的作用。
建兴四年（226），魏文帝曹丕病死，其子曹叡即位。消息传来，诸葛亮认为这是进攻曹魏的一个好时机。于是建兴五年（227年）春，领兵二十万进驻汉中，准备攻魏（参见诸葛亮攻魏之战）。随行的有老将赵云、魏延、吴懿等，还有年轻的参军马谡。
临行前，诸葛亮虽然对政府人员作了细致的调整安排，但他对成都的政治还是不放心，尤其是对庸碌无能的后主刘禅不放心，因此给刘禅上了一个奏章，这就流传千古的名篇——《出师表》。
“先帝创业未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此诚危急存亡之秋也。然侍卫之臣不懈于内，忠志之士忘身于外者，盖追先帝之殊遇，欲报之于陛下也。诚宜开张圣（德）[听]，以光先帝遗德，恢弘志士之气，不宜妄自菲薄，引喻失义，以塞忠谏之路也。宫中府中俱为一体，陟罚臧否，不宜异同。若有作奸犯科及为忠善者，宜付有司论其刑赏，以昭陛下平明之理，不宜偏私，使内外异法也。侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等，此皆良实，志虑忠纯，是以先帝简拔以遗陛下。愚以为宫中之事，事无大小，悉以咨之，然后施行，必能裨补阙漏，有所广益。将军向宠，性行淑均，晓畅军事，试用于昔日，先帝称之曰能，是以众议举宠为督。愚以为营中之事，悉以咨之，必能使行陈和睦，优劣得所。亲贤臣，远小人，此先汉所以兴隆也；亲小人，远贤臣，此后汉所以倾颓也。先帝在时，每与臣论此事，未尝不叹息痛恨于桓、灵也。侍中、尚书、长史、参军，此悉贞良死节之臣，愿陛下亲之信之，则汉室之隆，可计日而待也。臣本布衣，躬耕于南阳，苟全性命于乱世，不求闻达于诸侯。先帝不以臣卑鄙，猥自枉屈，三顾臣于草庐之中，咨臣以当世之事，由是感激，遂许先帝以驱驰。后值倾覆，受任于败军之际，奉命于危难之闲，尔来二十有一年矣。先帝知臣谨慎，故临崩寄臣以大事也。受命以来，夙夜忧叹，恐托付不效，以伤先帝之明，故五月渡泸，深入不毛。今南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室，还于旧都。此臣所以报先帝，而忠陛下之职分也。至于斟酌损益，进尽忠言，则攸之、祎、允之任也。愿陛下托臣以讨贼兴复之效；不效，则治臣之罪，以告先帝之灵。[若无兴德之言，则]责攸之、祎、允等之慢，以彰其咎。陛下亦宜自谋，以咨诹善道，察纳雅言，深追先帝遗诏。臣不胜受恩感激，今当远离，临表涕零，不知所言”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）。
一些文集将此篇《出师表》命名为《前出师表》，另收录一篇《后出师表》。其实，《后出师表》乃后世无名氏伪托诸葛亮所作，并非诸葛亮所作。
《出师表》除了陈述北伐目的，表明统一中原的壮志外，主要是劝说刘禅认清蜀汉在三国中所处的不利地位，希望他能励精图治，从执法、用人、纳谏等方面交待刘禅应当做什么，不应当作什么。实际上，它比较集中地反映了诸葛亮自己的政治和思想主张。诸葛亮希望这些思想和主张，能够在他北伐时得到贯彻执行。
于是诸葛亮率领军队离开汉中北进，驻军于沔阳。
建兴六年（228年）春，诸葛亮第一次北伐（参见诸葛亮攻魏之战）。派镇东将军赵云、扬武将军邓芝占据箕谷（今陕西宝鸡南），佯从斜谷道（今陕西眉县西南）攻郿（今陕西眉县北），以牵制魏军主力。魏明帝曹叡派曹真率关右诸军，在郿重兵设防。而诸葛亮亲自率领诸军攻打祁山（今甘肃东南部山地）。蜀军队伍整齐，赏罚严格，号令分明。南安（今甘肃陇西）、天水（今甘肃甘谷）、安宕（今甘肃镇原）三郡相继降蜀，天水将领姜维也向诸葛亮投降。诸葛亮的进攻，使魏国朝野震恐。
于是魏明帝曹叡集步骑5万，亲自坐镇长安督师，并派左将军张郃领兵迎战蜀军。诸葛亮闻张郃率大军西来，即派马谡为先锋，扼守咽喉要地街亭（今甘肃庄浪东南陇城镇，一说今天水东南）。马谡自幼熟读兵法，才器过人，好论军计，甚为诸葛亮所器重。但刘备觉得马谡言过其实，临终时曾对诸葛亮说：“马谡言过其实，不可大用，君其察之”（《三国志·蜀书·马谡传》）诸葛亮却不以为然，还经常同他谈论兵法，有时通宵达旦。
马谡到街亭后，自恃兵法稔熟，既不遵守诸葛亮对整个战役的作战部署，又不听裨将军王平的劝阻，擅自放弃街亭，依山立寨，以为据高临下击魏军势如破竹。张郃乘机猛攻蜀寨，断绝其水源。蜀军因为缺水，军心离散，被魏军杀得大败。马稷丧失街亭，使诸葛亮的主力侧翼受威胁，整个作战计划遭到破坏。蜀军自街亭溃败，唯王平约束部众相互掩护撤退，使魏军不敢追击。与此同时，赵云、邓芝也出师不利。诸葛亮见整个战略部署被打乱，不宜再战，只好放弃到手的陇西三郡，强行迁徙西县一千余家，撤军回到汉中。
诸葛亮回到汉中，挥泪斩马谡，杀将军李胜，罢免将军黄袭，提升王平为讨寇将军，封亭侯。诸葛亮认为自己错用马谡也有责任，于是给后主上书说：“臣以弱才，叨窃非据，亲秉旄钺以厉三军，不能训章明法，临事而惧，至有街亭违命之阙，箕谷不戒之失，咎皆在臣授任无方。臣明不知人，恤事多闇，春秋责帅，臣职是当。请自贬三等，以督厥咎”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）。于是后主把诸葛亮贬为右将军、仍行丞相职权，原来的所有兼职一律不变。诸葛亮并不甘心这次北伐的失败，而是抓紧励兵讲武，准备新的北伐。
同年十二月，诸葛亮乘吴、魏在石亭交战，魏军主力东进，关中兵力薄弱之机，第二次出兵北伐，出散关（今陕西宝鸡西南）围陈仓（今陕西宝鸡东）。陈仓地势险要，易守难攻，魏守将郝昭也已有准备，蜀军攻城不克，诸葛亮遣郝昭同乡蕲祥劝降，遭拒绝。诸葛亮以蜀军数万而陈仓守军仅1000余人，且判断东线魏军来援需时，遂实施强攻，以云梯、冲车攻城。魏军用火箭射云梯，用绳连石磨砸击冲车，梯、车俱被焚毁击坏。蜀军又构百尺高的井栏（木楼）向城中射箭，掩护士兵以土填壕，准备直接攀城，魏军于城内再筑重墙。蜀军又挖地道攻城，魏军以地道反地道，在城内横挖地道，实施堵击。双方昼夜攻守相拒20余日。魏大将军曹真遣部将费耀救援陈仓。魏明帝也遣左将军张郃前往阻击蜀军。张郃日夜兼程，未到陈仓时，诸葛亮已因粮尽撤退。魏将王双率骑兵追击，诸葛亮回军与之交战，大败魏军，斩王双。
建兴七年（229年），诸葛亮第三次北伐。诸葛亮为巩固汉中，开拓疆域，充实军资来源，遣陈式进攻祁山以南前已归蜀、街亭战后又被魏军收复的武都（今甘肃成县西）、阴平（今甘肃文县西北）二郡。魏雍州刺史郭淮率兵救援，诸葛亮自率主力至建威（今甘肃成县西）阻击，郭淮被迫退走。蜀军攻占武都、阴平二郡。诸葛亮留兵据守，自己返回汉中。
后主于是给诸葛亮下诏书：“街亭之役，咎由马谡，而君引愆，深自贬抑，重违君意，听顺所守。前年耀师，馘斩王双；今岁爰征，郭淮遁走；降集氐、羌，兴复二郡，威镇凶暴，功勋显然。方今天下骚扰，元恶未枭，君受大任，干国之重，而久自挹损，非所以光扬洪烈矣。今复君丞相，君其勿辞”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）。
建兴八年（0年），魏明帝见武都、阴平二郡为蜀军所占，决定兴师伐蜀。八月，命大司马曹真率主力由长安入子午谷，左将军张郃出斜谷，大将军司马懿自荆州溯汉水出西城（今陕西安康西北），将兵分三路会攻汉中。诸葛亮率军至城固（今陕西城固）赤坂（今陕西洋县东），令骠骑将军李严率军2万增援汉中，镇北将军魏延及关中都督吴懿率轻骑兵出祁山（今甘肃东南部山地），西入羌中（今甘肃临夏及青海循化、贵德一带），连结诸戎，扰魏后方，牵制魏军。蜀军在阳溪（今甘肃渭源东北）击败魏后将军费曜及雍州刺史郭淮部。魏军进军途中，天降大雨，持续30多天，各处山洪暴发，道路阻绝，兵士死亡甚重，军资大量损失，诸军前进受阻。谋臣华歆、杨阜、王肃向魏明帝上书，建议知难而退，以图再举。九月，下诏令诸军还师，伐蜀之役遂告中止。
建兴九年（1年）二月，诸葛亮经过两年准备，第四次北伐，包围了祁山。诸葛亮为解决粮食运输问题，用木牛作为运输军事物资的工具，准备与魏军进行长期作战。魏明帝命大将军司马懿进驻长安（今陕西西安西北），督左将军张郃、雍州刺史郭淮等防御蜀军。司马懿留部将费曜、戴陵率4000人守上邽（今甘肃天水），自率主力西救祁山。诸葛亮亦分兵一部继攻祁山，自率主力迎击司马懿。郭淮及费曜等部袭击蜀军，被诸葛亮击破，蜀军乘势抢先收割熟麦，获得军粮。司马懿依险防守，蜀军欲寻决战不成而后撤。司马懿率军尾随至卤城（今甘肃天水南），又登山筑营，与蜀军相持。五月，魏军诸将请求出战，司马懿乃命张郃包围祁山之蜀军何平部，攻而不克；自率军攻诸葛亮，诸葛亮遣魏延、高翔、吴班等将迎击，大破魏军，获甲首3000级、玄铠5000领，角弩3000张，司马懿退保营垒。六月，连天阴雨，军粮运输困难，蜀都护李严为推脱责任，假传诏令，诸葛亮撤军。司马懿遣张郃追击，进至木门（今甘肃天水西南），蜀军于高处设下埋伏，弓弩齐发，射杀张郃，诸葛亮回师汉中。
诸葛亮第四次攻魏因军粮不继撤军后，在斜谷口设置粮站，积极进行战备，经三年整训。于建兴十二年（4年）二月，率军10万出斜谷，第五次，也是最后一次北伐。同时遣使约吴协同攻魏。并以流马装运军事物资。四月，诸葛亮至郿，进驻渭水之南。魏大将军司马懿率军渡渭水，背水筑垒阻击。诸葛亮转进五丈原（今陕西眉县西南），司马懿遣雍州刺史郭淮抢占北原，蜀军攻而不克，两军遂相对峙。诸葛亮经常担心军粮供应不上，使自己统一中国的理想得不到实现。为解决此问题，诸葛亮遂分兵屯田，做长久屯驻之准备。
五月，吴军10万三路攻魏，以配合蜀军作战。魏明帝派秦郎率2万人援司马懿，自率主力*吴军。七月，吴军撤走。八月，司马懿遵照魏明帝“坚壁拒守，以逸待劳”的指示，与诸葛亮相持百余日。其间，诸葛亮数番挑战，司马懿坚壁不出，欲待蜀军粮尽，相机*。诸葛亮便派人给司马懿送来“巾帼妇人之饰”（《晋书·宣帝纪》）羞辱之，欲激司马懿出战，司马懿仍不出战。为平息部属不满情绪，故意上表请战，魏明帝派卫尉辛毗为军师制止之。以后，诸葛亮一来挑战，司马懿就要带兵出击，辛毗杖节立于军门，司马懿便不出兵。辛毗一到，姜维就对诸葛亮说：“辛毗杖节而至，贼不复出矣。”诸葛亮说：“彼本无战心，所以固请者，以示武于其众耳。将在军，君命有所不受，苟能制吾，岂千里而请战邪”（《晋书·宣帝纪》）！
不久，诸葛亮遣使求战，司马懿不谈军事，问使者：“诸葛公起居何如，食可几米？”使者说：“三四升。”然后对问政事，使者说：“二十罚已上皆自省览。”经过一番不经意的询问，司马懿对人说：“诸葛孔明其能久乎”（《晋书·宣帝纪》）！
当月，诸葛亮诸葛亮积劳成疾，一病不起。后主刘禅派尚书仆射李福省探望病情，并询问了许多军国大事。几天后，李福去而又返，诸葛亮病情已经恶化。诸葛亮对李福说：“孤知君还意，近日言语虽弥日，有所不尽，更来亦决耳。公所问者，公琰（蒋琬）其宜也。”李福又问：“前实失不咨请，如公百年后谁可任大事者，故辄还耳。乞复请蒋琬之后，谁可任者？”诸葛亮说：“文伟（费祎）可以继之”（《资治通鉴·卷第七十二》）。李福再问后面的接替者，诸葛亮不再回答。李福走后几天，诸葛亮病死在五丈原军中，终年54岁。历时七年的诸葛亮攻魏之战至此结束。
待到蜀军退走，司马懿察看蜀军营地的各项工事，叹道：“天下奇才也”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）！
诸葛亮死后，军中大将姜维和杨仪依诸葛亮生前部署，秘不发丧，整军从容撤退。司马懿闻迅来追，姜维令杨仪返旗鸣鼓，做出回击的样子，司马懿以为中计，急忙收军退回，不敢逼近。于是蜀军安全而撤，百姓作谚语道：“死诸葛走生仲达”（《晋书·宣帝传》）。蜀军从容*斜谷后，才下令发丧。
诸葛亮的北伐，是蜀汉封建地主阶级统治集团为维护鼎立局面、扩大统治势力而进行的兼并战争。严格说来，蜀、魏双方都不存在诸葛亮所说的“有道”与“无道”的区别，但从当时蜀汉偏居益州一隅的情势看，诸葛亮的北伐却又是必要的。诸葛亮以益州与土地四倍于己、人口五倍于己的曹魏抗衡，又遇到司马懿这样的名将，其北伐无功，也属情理之中。但我们不能单纯以成败论英雄，不能因为诸葛亮的北伐没有达到预定目的，就抹煞诸葛亮的军事才能和他为蜀汉统一事业鞠躬尽瘁的精神。
诸葛亮逝世的消息传到成都，官民哀恸，奔走哭泣。蜀汉北伐大军回到成都后，后主刘禅后主下诏祭奠他说：“惟君体资文武，明睿笃诚，受遗托孤，匡辅朕躬，继绝兴微，志存靖乱；爰整六师，无岁不征，神武赫然，威镇八荒，将建殊功于季汉，参伊、周之巨勋。如何不吊，事临垂克，遘疾陨丧！朕用伤悼，肝心若裂。夫崇德序功，纪行命谥，所以光昭将来，刊载不朽。今使使持节左中郎将杜琼，赠君丞相武乡侯印绶，谥君为忠武侯。魂而有灵，嘉兹宠荣。呜呼哀哉！呜呼哀哉”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）！
诸葛亮遗言死后要葬在汉中的定军山（今陕西勉县南），依着山形建造坟墓，墓穴只要能容纳棺材就行，穿着平时的衣服，不必在过中放置殉葬的器物。蜀国依照诸葛亮遗嘱将他安葬在汉中定军山，以提醒后人不要忘了北伐曹魏，统一中国。
当初，诸葛亮上书说：“成都有桑八百株，薄田十五顷，子弟衣食，自有余饶。至于臣在外任，无别调度，随身衣食，悉仰于官，不别治生，以长尺寸。若臣死之日，不使内有余帛，外有赢财，以负陛下”（《三国志·蜀书·诸葛亮传》）。诸葛亮死后，果如其所言。足见诸葛亮身居相位，却能严格要求自己。
景耀六年春，后主下诏为诸葛亮立庙于沔阳。是年秋，魏征西将军钟会征蜀（参见魏灭蜀之战），至汉川，祭祀了诸葛亮，下令军中不得在诸葛亮墓地周围放牧樵采。
诸葛亮仪表非常出众，《三国志·诸葛亮传》中说他“身长八尺”。《三国演义》描述诸葛亮说：“面如冠玉，头戴纶巾，身披鹤氅，眉聚江山之秀，胸藏天地之机，飘飘然当世之神仙也”。虽未必确实如此，却也说明诸葛亮的外表肯定不错。但相传他的夫人黄氏却相貌极丑，别号阿丑，但却非常有才。据《襄阳记》记载，黄承彦沔南名士，对诸葛亮：“闻君择妇；身有丑女，黄头黑色，而才堪相配。”诸葛亮同意，于是娶之。时人以此为笑，说：“莫作孔明择妇，正得阿承丑女。”
诸葛亮早年无子，其兄诸葛瑾将儿子诸葛乔过继给他。诸葛乔后来虽然做了驸马都尉，诸葛亮对他依然管教很严，外出打仗时，常让他承担艰苦的运输任务，可惜诸葛乔25岁时就死了。诸葛亮晚年又得一子诸葛瞻。诸葛亮死时，诸葛瞻才8岁。后来，魏灭蜀时，诸葛瞻驻守涪城（今四川绵阳），与邓艾作战，以身殉职。其子诸葛尚，当时年仅10岁，闻父亲阵亡，也冲入敌阵战死。所以后人称赞诸葛亮祖孙三代是“三世忠贞”。
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