公元221年，益州刺使刘璋派遣法正前来迎接刘备，教他去攻打黄巾贼张鲁。诸葛亮和关羽镇守荆州，刘备从葭萌回头攻打刘璋。诸葛亮和张飞、赵云等人率军逆流而上，分别平定沿途的各郡各县，和刘备共同包围了成都。成都平定以后，刘备任命诸葛亮为军师将军，代理左将军府的事情。公元221年，刘备即位称帝，建立蜀汉，策封诸葛亮为丞相。
公元2年春天，刘备在白帝城的永安宫病重，把诸葛亮从成都召来，把身后事情嘱托给他。
公元2年，继位的刘后主封诸葛亮为武乡侯。不久，又任命诸葛亮为益州刺史。政事不分大小，都由诸葛亮裁决。这时南方好几郡，同时叛乱；诸葛亮因为刚遭逢到刘备的大丧事，所以不方便立刻派兵去讨伐。他暂时派遣使者出使东吴，趁机和东吴议和，并结为亲家，于是双方成了盟邦。公元225年，诸葛亮率军南征。这年秋天叛乱全部平定。蜀国因此而富足了起来。诸葛亮于是训练军队，讲习武备，等待大举出兵北伐。公元227年，诸葛亮率领各军向北前进，军队屯驻在汉中。
公元228年，诸葛亮发出消息说要从斜谷道去攻打郿县赵云、邓芝故作疑兵，占据箕谷。魏国大将军曹真率所有的兵力来对抗，诸葛亮亲身率领各路军队攻打祁山，军队阵容整齐，赏罚严肃而号令明白。南安、天水、安定三个郡都背叛魏国而响应诸葛亮，关中大为震惊。魏明帝西迁坐镇长安，命令张合抵抗诸葛亮。诸葛亮派马谡督率各军前进，和张合在街亮大战。马谡违背诸葛亮的约束规定，举动失当，被张合打得大败。诸葛亮攻陷西县千家，率军回到汉中。诸葛亮斩杀马谡以谢三军。
公元228年冬天，诸葛亮又从散关出兵，围攻陈仓。曹真来抵抗他。诸葛亮因为粮食用完而班师回去。魏国将军王双率领骑兵来追打诸葛亮，诸葛亮与他作战，打败魏军，斩杀王双。公元229年，诸葛亮派遣陈式攻打武都、阴平二郡。魏国雍州刺史郭淮率军想去攻打陈式。诸葛亮自己出军，到达建威，郭淮退回，于是平定了武都、阴平二郡。
公元1年，诸葛亮再度往祁山出兵，用木牛运送军粮，粮食用尽了后，就班师回返，和魏将张合交战，诸葛亮射死张合。
公元4年春天，诸葛亮带领所有军队从斜谷出发，用流马运送军粮，占据在武功五丈原，和司马宣王（懿）在渭水南边列阵对抗。诸葛亮常常忧虑粮食接济不上，让自己的壮志无法伸展，于是就命令士兵分别屯田，作为长久驻扎的基础。耕田的士兵混杂在渭水边的居民间，而百姓都安居乐业，军队不曾侵扰百姓。两军对峙了一百多天，这年八月，诸葛亮生重病，死在军中，享年五十四岁。等到蜀军撤退以后司马宣王（懿）去巡察诸葛亮所设的军营堡垒的处所，不禁说道：“诸葛亮真是一名天下奇才啊！”
诸葛亮天性擅长巧思，改进连弩、木牛、流马，都是出自于他的主意，推演推论兵法，制作《八阵图》，都能够得到兵法的要领。
公元263年，刘后主下诏替诸葛亮在沔阳建庙。这年秋天，魏国镇西将军钟会征伐蜀国时，到汉水，他祭拜诸葛亮庙，下令士兵不能够在诸葛亮坟墓的附近割草、牧马和砍柴。
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