一般认为，格瓦拉在古巴的经济建设和思想建设路线上和其他领导人存在着严重的分歧，有些领导人主张不要过度集中，应该给国营企业一定的自主权，对于职工要兼顾物质利益。而格瓦拉则强烈主张实行严格的中央集权路线，对职工用道德的力量来对抗物质刺激，要缔造“社会主义的新人”。卡斯特罗一直避免参加这方面的争论，迫不得已表态时就左右逢源。实际上，想法的不同使格瓦拉感到在古巴日渐被孤立，他只好选择了离开。
还有人认为，格瓦拉在古巴新政府里担任工业部部长，但是他主管的工业改革却以失败告终。32岁的他虽然提出了一系列计划，但是古巴工业长期受到帝国主义的影响，很难独立，再加上近邻美国对它的封锁，原材料和能源极度缺乏。并且格瓦拉和他的同伴都缺乏管理经验，使古巴工业发展一直处于落后的状态，对于这种情况，格瓦拉一筹莫展，便产生了愤怒和失望的情绪。
也有人提出，在格瓦拉出走前，曾同卡斯特罗发生过一次激烈的争吵，但是他们为什么而吵起来，这件事对格瓦拉有什么影响，都不得而知，对于这件事，健在的卡斯特罗只字不提。
格瓦拉出走后，先是去了非洲，但是由于语言和其他原因，他后来又回到了南美，带领一支游击队神出鬼没地出现在玻利维亚东南部的崇山峻岭中。1967年10月，他率领的游击队与政府军展开了激战，最后寡不敌众，战败牺牲，死时只有39岁。牺牲后的格瓦拉连遗骨也不知去向，直到1995年，才有人披露了事情的真相。经过多次挖掘，两年后，终于在荒野中找到了这位英雄的遗骨。
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