前不久专家们做出一个大胆的推测，可能在一两万年前地球上就有天花病毒。这个病毒来到人间以后，古代世界大约60％的人会受到它的威胁，1/4的感染者会死亡，一半以上的幸存者会留下麻面或失明，天花无疑是古代最令人恐怖的传染病之一。
15世纪起，天花即在欧洲社会流行。整个18世纪，欧洲死于天花的人数达1亿以上。在中世纪的欧洲，几乎每5个人就有一个带有天花留下的疤痕。法国国王路易十五、英国女王玛丽二世、德皇约瑟一世、俄皇彼得二世等，都是感染天花而致死的。
欧洲人到来之前，美洲有400万到500万的土著居民，其中大多数都在16世纪几十年间死去，有历史学家甚至称它为“人类史上最大的种族屠杀”。不过，夺去印第安人生命最直接的杀手不是欧洲人的枪炮，而是他们所带来的瘟疫。
16世纪初，西班牙殖民者把包括天花病毒在内的众多传染病带到了美洲。1520年，一个感染了天花的奴隶从古巴来到墨西哥，这成了美洲大陆土著居民噩梦的开始。
欧洲人原本已经经历了多次天花的浩劫，久而久之也从中找到了一些治疗传染病的方法。但是，美洲之前长期与欧亚非大陆隔离，印第安人与这些疾病也几乎完全隔绝在两个世界，所以美洲新大陆原住民对这些未遇到过的传染病，不具有任何免疫力和抵抗力，天花这个早已被欧洲人适应的疾病对印第安人来说却极具杀伤力。
科尔特斯之所以能够率领300名西班牙殖民者征服有2，500万人口的阿兹特克帝国（今墨西哥），靠的秘密武器就是天花。阿兹特克人俘虏的一名西班牙士兵不幸染上了天花，随后，天花如洪水般蔓延开来，10年内，阿兹台克人口减少到650万人，生存者也丧失了斗志，一个强大的帝国就此消亡。因此阿兹特克人等中美洲原住民虽然拥有欧洲人攻不破的城墙，但最终却被外来的瘟疫所攻破打败。
另一个强大的帝国印加帝国(现秘鲁及周边国家)，也因为天花流行而被皮萨罗带领的180名西班牙殖民者轻而易举地征罚北美的殖民者给印加人送去天花患者用过的毯子，有意将天花传染给他们。在天花的肆虐下，几个原先有数百万人口的印第安部落减少到只剩数千人乃至完全灭绝。在与殖民者接触之前，美洲原住民大约有两三千万人，而到16世纪末，这个数字已锐减至160万。整个社会体系几乎处于崩溃状态，殖民者毫不费力就将广阔的美洲大陆和它丰富的资源占为己有。
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