荆州牧刘表坐守江汉，孱弱无能，不但不能应对复杂的局势，而且连家事也处理不好。刘表因受后妻蔡氏积年累月的挑唆，使长子刘琦深感自危，提心吊胆地过日子。身处窘境而又一筹莫展的刘琦一向钦敬诸葛亮的谋略，多次求教。诸葛亮总是回避，以免捅出乱子危及刘备在荆州的地位。后来刘琦听从诸葛亮的建议，乘机请求率部出镇江夏，走为上策。这样，诸葛亮的一招妙计不仅使刘琦化险为夷，避免了祸起萧墙，而且也为刘备积蓄了一支外援力量。
联吴抗曹是诸葛亮一贯的主张，所以诸葛亮一开始就十分重视对吴关系，建立了孙刘联盟，从而在赤壁大战中打败曹操，形成三国鼎立的初步形势。
公元208年，曹操打败袁绍、基本平定北方后，继而统兵20万南下荆州，这使原本相对平静的江南一带顿起战火。正在此紧要关头，荆州牧刘表突然病死，其次子刘琮继任荆州牧。面对强敌压境，畏敌如虎的刘琮不战而举城投降。这使屯兵新野的刘备十分危急，只得弃城南撤。他最初打算直奔江陵。然而当刘备南撤时，新野及沿途百姓愿跟随者竟达10万之众，这使得刘备行军非常迟缓。鉴于形势紧迫，有人劝刘备加快行军速度，但刘备不忍心抛弃这些愿跟随他的百姓。当走至当阳长坂时，刘备终于被曹军追上了。冲杀之中，刘备只带着诸葛亮、张飞等数十骑逃脱，最后逃至夏口，不久转移到樊口屯驻下来。
刘备败走，曹操抢占了江陵。由于曹操此时率军已大破刘备和刘琦军，占领了荆州全境，因此刘备对曹操来说已不足为虑了。于是曹操把作战的矛头转向了割据东吴的孙权，并积极进行东进的准备。这样一来，孙权开始面临着生死的选择。
曹操威逼东吴，这恰好给屯兵樊口，生存于魏、吴夹缝之中的刘备和诸葛亮带来联吴抗曹的最有利时机。诸葛亮审时度势，决定亲自赶赴东吴游说孙权共同抗击曹军。其时，孙权也有联合刘备抗击曹操之意。在此之前，孙权曾派鲁肃以吊唁刘表为名与刘备联络。但是曹操势力过于强大；刘备新败后，曹军更是士气高昂，准备一举夺下江东。此时此刻，孙权就不得不仔细掂量，或战或和，或举国抗曹，或俯首称臣。这使他犹豫不决，一时难做决断。另外，他手下的大臣和将军们也有两种不同意见，分为了两派，一派主战，一派主和，这使孙权更加左右为难。正在此时，诸葛亮只身乘船来到东吴，在柴桑见到了孙权。他凭借一身胆略和超群的外交才能，舌战群儒，一举说服了孙权，使其坚定了联合抗曹的最后决心。孙权依诸葛亮之言，立即调拨3万精兵，由周瑜和老将程普分别担任左右都督，鲁肃为参军校尉，同诸葛亮一起前往樊口与刘备军队会合抗曹。诸葛亮凭智慧和口才一下为刘备争取了东吴10万之众，并带回3万东吴精兵，这为扭转当时整个中国局势起到了关键作用。随后孙刘联军采用火攻之计于赤壁大败曹军。号称几十万大军的曹操仅带20余骑从华容道逃脱。赤壁大战之后，周瑜从曹军手中夺回了江陵；刘备与诸葛亮则带兵南下，夺得荆州南部的江南四郡，并在刘琦病死后领荆州牧，屯兵公安。后来，刘备和诸葛亮为实现“隆中对”中的第一步战略目标，进一步向孙权借用荆州江北各郡，从而将其军队从公安移驻到江陵。至此，刘备才真正有了一个栖身之所。赤壁之战后，魏、蜀、吴三国鼎立的局面开始形成。
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