既然来了，就开打吧！两相交战，汉军大败，李广利带头逃跑，总算跑回了汉帝国敦煌郡（甘肃省敦煌市）。
刘彻在长安得到消息，差点儿气死：李广利这个脓包废物，他的惨败带来的是两个极其恶劣后果：一是向世人显示自己不辨贤愚，用人不明；二是使汉帝国在西域各国面前出了洋相，经营西域、打击匈奴的大战略受到极大挑战。
盛怒之下的刘彻派出特使快马奔赴玉门关，质问李广利：打了败仗，你还有脸回来？
下令：败军敢入玉门关者，斩！
稍后，刘彻怒气渐消，冷静思考，认为李夫人的哥哥还要照顾，自己和汉帝国的面子必须找回，于是，重建远征军，依旧任命李广利为军团司令，这一次，刘彻下足了本钱。
据史书说，第二次远征大宛，刘彻名义上发兵六万，实际的兵力多出一倍都不止，随军牛十万头，马三万匹，驴和骆驼数万，各种攻城设备充足，征调民夫无数，确保粮草后勤供应，另外，尚有十八万士卒，作为后援补充部队。
大军出征之时，地动山摇，这是一支规模空前巨大的远征兵团。
西域各国这次总算是开了眼界，知道了啥叫大手笔、大场面、大制作，于是，对汉帝国的景仰如黄河之水，滔滔不绝。再也不敢抵抗，纷纷开城迎接，供应饮食劳军。
远征军先遣部队三万人，最先顺利到达大宛。
这一次，军团采取蛙跳战术，绕过大宛国重镇郁成城，直接进攻首都贵山城。
李广利如中国国足一样表现稳定，以绝对优势兵力，还是一时攻不下贵山城。
好在这次后勤充足，耗得起！李广利安心围城，打持久战。同时，汉军中还有水利工程师，指挥挖断了流入贵山城的水源，打不死你也渴死你。
约四十余天后，贵山城无法坚持，大宛国内发生政变，贵族们杀掉了无端生事的国王毋寡，将他的首级送出，缴枪投降：情愿献出国内全部汗血马，负担汉帝国远征的一切费用。
征讨大宛的结果，刘彻得到了他想要的汗血马，李夫人的哥哥李广利被封海西侯，数万将士的生命丢在了远离家乡的西域。
后人认为，这是一场仅为刘彻一己之利发动的非正义、不名誉的战争。
无论如何，这场战争过后，西域诸国充分认识到汉帝国确实是惹不起，尽力为汉帝国使节团乃至商团提供便利，同时，汉帝国挟攻击大宛的余威，相继在敦煌郡（甘肃省敦煌市）、盐泽（新疆自治区罗布泊）设立驿站，在轮台（新疆轮台县）、渠犁（新疆库尔勒市西南）设置武装据点，保护商团使节。
此战过后，汉帝国的影响力和控制范围进一步扩大。
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