二十四日，陈军先头部队的战船由于机动困难，遭到朱军围攻，全部被焚。朱军俞通海、廖永忠、张兴祖、赵庸等将领乘快船六艘，突入陈军船队，陈军联巨舰迎战。这六条小船势如蛟龙，纵横驰骋，出没于陈军巨舰之间。朱军见此情景，士气大振，发起猛烈攻击。双方自清晨激战至中午，陈军终于不支，向后败退，遗弃的兵器旗鼓，浮蔽湖面。陈友谅企图退守鞋山(今江西湖口南大孤山)，但出口已被朱军扼住，只得收拢部队，进行防御。当晚，朱元璋为控制长江水道，率军移驻左蠡(今江西都昌西北)，陈友谅也移泊渚矶(今江西星子南)。
双方相持三日，陈军屡战屡败，形势不利。陈军左、右金吾将军见大势已去，相继投降朱元璋，陈军士气更趋低落。朱元璋乘机致书陈友谅劝降，陈友谅为泄其愤，尽杀俘虏。而朱元璋则尽放俘虏，并医伤悼死，以分化瓦解陈军士气。朱元璋判断陈友谅可能突围退入长江，乃移军湖口，在长江南北两岸设置木栅，并做火筏置于江中；又派兵夺取蕲州(治今湖北蕲春县境)、兴国，控制长江上流。经过一个多月的激战，陈军归路被切断，粮食奇缺，部队饥疲。陈友谅无计可施，便于八月二十六日率楼船百余艘，冒死突围，企图经南湖嘴进入长江，退回武昌。陈军行至湖口时，又陷入朱军的包围，朱军乘机火攻。陈军一片混乱，争先奔逃，又遭到泾江口朱军伏兵截击，陈友谅中箭死，军队溃败，平章陈荣于次日率残部五万余人投降，太尉张定边同陈友谅子陈理逃回武昌。朱元璋获得水战胜利。至正二十四年(1364)二月，朱元璋攻下武昌，陈理投降，朱元璋的势力扩大到原陈友谅所属的地区。
朱元璋与陈友谅之间的鄱阳湖战役，是朱、陈为争夺南部中国在鄱阳湖水域而进行的一次战略决战，在中国水战争史上占有重要地位。此战前后历时三十七天，其时间之长、规模之大，投入兵力、舰只之多、战斗之激烈都是空前的。从双方兵力对比来看，陈军号称六十万，朱军仅有二十万；陈军的战船大多是新造的，形体高大，装备精良，朱军的战船主要是收编和缴获的，以小船居多，但机动灵活，进退自如。但陈友谅船队的致命弱点是机动性差，加之又联舟布阵，这就更加“不利进退”了。朱军船小，机动性好，便于灵活地打击陈军，但有仰攻困难，不耐冲击，难于正面突防等弱点。针对这一情况，朱军充分发挥火攻的作用。毁坏陈军大舰数百艘，使陈军大部就歼。成为中国水战史上以少胜多的著名战役，为其统一江南，进而建立明王朝奠定了基础，因而具有重大的战略意义。
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