按照穆宗的布置，高拱是外廷顾命大臣中排名最前的。在宫中，小皇帝自然还得依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快。不久，在高拱的授意下，工科、吏科、礼科开始弹劾冯保。
一场政治斗争势如风雨欲来。
见此情景，为了独揽大权，张居正想出了一条一石二鸟之计。
张居正表面上帮助高拱，但暗中和内宫太监冯保套近乎，拉关系，称兄道弟。明代一开始便接受唐宋两代宦官乱政的教训，前期对太监限制很严，太监名声不佳。冯保见张居正与自己亲近，自然喜不自禁，视为知己，遇事都与张居正商议。
第一步成功了，张居正就开始了第二步。他派一死党扮作太监模样，混进宫去，在上朝的半路上装作要刺杀神宗，吓得明神宗哇哇大叫。众太监拿住刺客，但无论怎么审讯，那刺客都不讲谁是主使。冯保无奈，只好向张居正求教。
张居正装模作样地说：“这刺客扮作太监模样，分明是要嫁祸于您。权臣之中，您与谁有过节呢?”冯保想了一下，权臣就是指张居正和高拱了。对，是高拱!冯保想起高拱对自己轻蔑的眼光和与自己的几次争辩，分明是他想要整死自己。于是他点点头，计上心来，回去继续审问。
回去升堂，冯保对刺客说：“我已知是高拱派你来的了。只要你招出高拱是主谋，我便不杀你，还保你做官。”刺客一见冯保已按张居正预先估计的那样来套供，忙点头承认，画押写供。
神宗见刺客之供，心中生气，但念高拱是前朝老臣，于是暗示他告老隐退了。
夺取大权之后，张居正任用亲信，打击异己，大量安插自己的亲信，不仅在皇城培养了一批得力干将，如吏部尚书张瀚、王国光、都御史陈玠等，还在地方行政以及军队等部门也安插亲信，执行旨意，控制地方。
张居正这样做，最根本的是帝国体制方面的原因，当然也不能排除私情方面的因素。但因为张居正虽位尊首辅，但实际上却没有权力对沿袭两百年的制度做出重大修改，因此，在具体行政事务上，他往往也只能先用私人渠道，把自己的意见通知下面的亲信，再由这些亲信用公文的形式上报朝廷，然后张居正堂而皇之地正式表态，提出处理意见，在经得皇帝的御批后向下面推行。以张居正为中心的这套非正式的网络，其效率之高，是明朝有史以来行政机构所难以相比的。就这样，张居正在朝廷内依凭皇帝的信任和权威，在外则广植亲信，自成体系，以避开行政系统的低效率及其干扰。这样，在朝野内外，张居正也就结下了一张庞大的政治网络，为推行改革奠定了坚实的基础。
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