朱元璋首先拿胡惟庸开刀，胡惟庸当时是丞相——他是靠李善长的推荐当上丞相的，是个精于拍马奉承、玩弄权术的小人。胡惟庸是李善长的同乡(都是定远人)，在朱元璋攻克和州时归附红巾军。洪武三年，因李善长的提携拜中书省参知政事，不久，为中书省左丞。以后又拜右丞相，继而为左丞相。由于他逢迎有术，深得朱元璋宠信，形成一人独相的局面。正如《明史》所说：“帝以(胡)惟庸为才，宠任之，惟庸亦自励，尝以曲谨当上意，宠遇日盛。独相数岁，生杀黜陟，或不奏径行。内外诸司上封事，必先取阅，害己者匿不以闻。四方躁进之徒，及功臣武夫失职者争走其门，馈遗金帛名马玩好，不可胜数”，活脱脱一副小人得志不可一世的嘴脸。大将军徐达得悉他的奸臣行径，深恶痛绝，把他的劣迹上告皇帝。胡惟庸得知后，引诱徐达府上的门房，企图加害徐达，虽然未能得逞，此人心计毒辣的小人心态却暴露无遗。他自恃与李善长关系非同一般，有这样的元老重臣为后盾，胡惟庸更加胆大妄为，全然不知道自己死期已近。
胡惟庸的专断独行，使相权与皇权的冲突明朗化了。胡惟庸之前，相权与皇权的矛盾不甚明显。胡惟庸为相七年，大权独揽，使朱元璋觉得大权旁落，朱元璋想，此人精于算计，不灭掉他，大明的江山就会受到威胁。
洪武十三年，朱元璋宣布以“擅权植党”罪处死胡惟庸。
洪武二十三年，即胡惟庸被杀十年之后，罪状又升级为“谋反”。朱元璋唆使亲信精心策划，唆使李善长的家奴卢仲谦无中生有地告发李善长与胡惟庸往来勾结，串通谋反。
有了虚构的证据后，朱元璋才下命令，他说：“善长元勋国戚，知逆谋不发”，“狐疑观望怀两端，大逆不道”。这实质上是一个莫须有的罪名。
李善长全家七十多口人同时被杀，李善长时年已经是七十七岁的人了，赐死给予全尸，算是朱元璋对这位功臣的酬劳。
一年以后，解缙上疏为李善长申冤，他起草的《论韩国公冤事状》，由郎中王国用冒死呈上，大意是：李善长为陛下打天下，是第一勋臣，假使帮胡惟庸成事，也已经年老体弱，成不了什么大事，何苦如此!朱元璋看了以后，无话可说，可见他也默认是枉杀。
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