为了做一个“人上人”，李斯开始挖空心思地将自己的理想付诸实践。他先施诡计灭六国，随后又提议焚书坑儒，大兴文字狱，残忍杀害知识分子。此时的李斯，因为内心对再次成为“厕鼠”的恐慌，把所有对他构成威胁的人都当做假想敌，从而蜕变为一个不惜使用任何手段迫害知识分子和读书人的刽子手。同门师弟韩非子因为才华过人而遭到李斯的嫉妒，同样没能够逃脱被杀的厄运。
在这种“老鼠哲学”的影响下，人会变得十分功利，心中不知德为何物，在这种人的眼中，判断事物优劣的标准仅仅是对自己的用处大小，这种实用至上的心态会让人萌生许多不道德的想法，不但害人，而且害己。
当秦始皇驾崩之后，李斯则感到更为恐惧，他害怕自己会因为失去靠山而重新变回一只“厕鼠”，所以为了寻找一个新的靠山，他与赵高等人经过密谋，铲除了秦始皇长子扶苏一党，拥立秦始皇次子胡亥登基。在这个过程中，李斯可算费尽心机，设计先杀统兵在外的扶苏，又杀害了广得军心的大将军蒙恬，再杀害扶苏一党在朝中的内应蒙毅。
在连续害人之后，李斯终于得到了他的报应。公元前208年，历史上一宗冤案，正在秦国上演，颇有讽刺意味的是，这出戏的主角却是李斯自己。在这场冤案中，李斯终于断送了自己的性命。当时，赵高倚仗秦二世胡亥对自己的宠爱，独断专行，这些使李斯于国于己都显得忧心忡忡。这样的情绪很快被赵高觉察，于是决定除掉李斯。赵高多次在新皇帝面前打小报告，称李斯想让新皇帝割地给他，封他为王。
不久，正赶上李斯的奏章忤逆了胡亥，胡亥十分愤怒，立即传令逮捕李斯。李斯听到消息后，思前想后，觉得尚有回旋的余地，所以就没有自杀，随后被捕入狱。
有意思的是，胡亥竟然任命赵高对李斯进行审判。赵高心中狂喜，命令苦刑伺候李斯。在多次拷打李斯之后，李斯再也忍受不了，想到自己对国家的贡献和他的辩才，只要有朝一日面见了皇帝，一定可以说清真相，恢复清白重获自由，所以权衡半天，终于决定配合赵高，承认自己有叛国之意，暂时避免了遭受严刑拷打。
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