在有神论风行的时代倡导无神论，范缜当是第一人，他早在任宜都太守期间就曾下令废止祭祀神庙，劝说人民放弃鬼神之说。在举国上下崇信佛教的时候，范缜的无神论之说无疑触到了统治者的痛处，于是皇帝亲自组织了两次公开的佛教有神论者和范缜的论战，其中第二次论战最为著名。
那是在507年，皇帝率领朝廷显贵、群臣、僧侣70余人一齐上阵，就“神灭”与“神不灭”问题和范缜展开了激烈的辩论。按照皇帝的要求双方都必须要有书面论文，范缜为此次辩论所作的论文就是著名的《神灭论》。尽管范缜遭到了众人的围攻，但却无人能驳倒他的观点，在不能折其锐的情况下，皇帝甚至向他许以高官，但被他拒绝了。
《神灭论》的文体是当时流行的“自设宾主”问答体，全文只有1885个字，却以精辟的论点，生动明快的文笔，层层展开、步步深入，引人入胜，其中包含了很多朴素的道理。在此文中，范缜驳斥佛教的“因果报应”说，抨击“神不灭”论，提出了著名的“形神相即”的理论。
在当时，范缜的神灭论思想具有积极意义，他驳倒了因果报应、生死轮回的迷信思想，一定程度上使人民看到了佛教的欺骗性，从而获得精神自由。难能可贵的是，范缜指出统治者信仰佛教的目的是利己——维护统治，对统治者造成重大打击。可以说，范缜代表了当时无神论思想的最高水平，在中国古代思想史上占有重要地位，他的“形神相即”的一元论思想体系是中国古代哲学发展史上的重要里程碑。
【神灭论】南朝时期，佛教盛行，统治者对佛教的狂热甚至造成了社会危机，祸及百姓。在这种背景下，范缜冒天下之大不韪，反对佛教，并作了《神灭论》一文。范缜在此文中坚持物质第一性的原则，以“神即形也，形即神也，形存则神存，形灭则神灭。”为依据，从理论上驳倒了佛教“神不灭”的谬论，提出系统的无神论思想。作为反神学的著作，《神灭论》在中国思想史上具有划时代的意义，同时它也是中国古典文学的名篇之一。
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