刘基也不负朱元璋所望，积极为之出谋划策。他为朱氏制订了“先灭陈友谅，再灭张士诚，然后北向中原，一统天下”的战略方针。洪武元年（1368年），朱元璋在南京登基称帝，正式建立大明皇朝，改年号“洪武”。作为开国元勋的刘基被任命为御史中丞兼太史令。洪武三年（1370年），又被任命为弘文馆学士，赐封诚意伯。
作为一个智者，刘基深知自己的个性不适合在官场周旋。之前，在政治斗争中，他已经得罪了许多同僚和权贵，尤其是“淮西集团”的李善长和胡惟庸等人，对他简直恨之入骨。更重要的是，朱元璋已经越来越不信任他了。因此，洪武四年（1371年），他主动告老还乡。
此时，刘基唯一的希望就是好好在家养老，安享晚年。但政治是残酷的。洪武六年(1373年)，他的政敌胡惟庸当了左丞相，他一上任就指使手下状告刘基霸占了一块有王气的土地欲做自己的墓地，想图谋不轨。早就对刘基放心不下的朱元璋，听到诬告后立即剥夺了刘基的封禄。
刘基非常惶恐，于是亲自上南京向朱元璋谢罪，并留在南京不敢回老家，以让朱元璋放心。可想而知，这时的刘基不仅要时刻提防胡惟庸的下一轮迫害，还得经常向朱元璋表忠心。这样的生活实在太累了。洪武八年（1375年）正月，刘基终于累得生病了。朱元璋派胡惟庸探视刘基，胡惟庸随身的医生给刘基开了药方。刘基吃了药后，病情越来越重，不久就死去了，终年65岁。刘基死后，葬于青田武阳夏山。后来胡惟庸案发，医生供认是胡惟庸授意他毒死刘基的。这也成为了胡惟庸的罪状之一。
刘基不但是一位谋略大师，也是一位著名的学者和文人，他的著作很多，流传于世的有《郁离子》和《诚意伯文集》。
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