抵达秦国以后，李斯先在秦相吕不韦门下做食客，取得吕不韦的信任后，当上了秦王政（秦始皇）的近侍。李斯利用经常接近秦王政的机会，劝告秦王政应一统天下，成就前所未有的霸业。秦国一向有征服六国之心，李斯的见地自然获得了秦王政的赏识，并得到重用。然而好景不长，公元前237年，秦国宗室贵族借口韩国水工郑国在秦搞间谍活动事件，即利用修水利工程消弱秦国国力，要求秦王下令驱逐六国客卿，李斯也在被逐之列。李斯在被逐离秦途中，写了一篇《谏逐客书》，劝秦王收回成命。秦王看了《谏逐客书》深受感动，立即取消了逐客令，李斯得到了秦王的进一步赏识，被任命为廷尉。
重新受到秦王重用后的李斯，以卓越的政治才能和远见，佐助秦王政制定了吞并六国、实现统一的策略和部署。仅仅用了十年的时间，秦国就先后灭了六国，建立了我国历史上第一个统一的、 中央集权制的封建国家，第一次完成了统一大业。秦朝建立以后，李斯升任丞相。为了巩固秦朝政权，维护国家统一，李斯向秦始皇提出了许多建议，如废除分封制， 实行郡县制，统一文字，以便于书写的小篆作为标准文字，推行全国。此外李斯还在统一法律、货币、度量衡和车轨等方面付出了巨大努力，做出了重大贡献。秦国的经济和文化得到迅速发展。然而，李斯在辅助秦始皇治国过程中，也犯下了一些逆民心，祸及千年的错误，如统一六国后，为了能够统一思想，便于管理，李斯提出了一个极端的办法——焚书坑儒。这般残酷的文化愚民政策，造成日后中国文化的一大断层。
李斯的好运，实际上全系于一人，那就是秦始皇，而秦始皇在第五次出巡的时候病死了。秦始皇临死之前，想要指定长子扶苏继位，可是扶苏的治国思想倾向于儒家，非完全的法治，甚至对焚书坑儒都有意见。如果扶苏上台，李斯很可能就得不到重用。因为这种担忧，李斯很快被赵高说服，一同改了秦始皇给扶苏的遗诏，要求扶苏自杀，让胡亥继承帝位。李斯原本以为胡亥即位，自己会有好处。但赵高与胡亥的关系更密切，是胡亥的老师，文人出身的李斯怎么能斗得过奸诈暴戾的赵高，李斯走错的这一步棋注定会让他输得一败涂地。
不久，李斯在赵高的暗算下激怒了胡亥，被关进监狱。赵高还诬陷李斯谋反，最后，曾经叱诧风云的一代名相竟被处以五种酷刑：黥刑（在脸上刺字）、劓刑（割掉鼻子）、断舌、砍趾后腰斩于市，并夷灭三族。李斯的结局是个人的悲剧和历史的悲剧，但是软弱妥协、向邪恶低头，并且同流合污、助纣为虐的最终结局必定是自取灭亡。古往今来，莫不如是。
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