对于异己者，胡惟庸必定会打击报复。之前，因入相问题，胡惟庸就与刘基有过节。恰恰瓯闽间有一片空地名叫谈洋，一向为盐枭占据，刘基奏请设巡检司进行管辖，盐枭不服，反而纠众作乱。刘基儿子刘琏将实情上奏，没有事先向中书省报告。掌管中书省的胡惟庸认为刘基蔑视他，越加愤怒，于是唆使刑部尚书吴云弹劾刘基，诬称谈洋有王气，刘基想据为己有，用来修墓，应严加惩处。朱元璋便对刘基夺俸，刘基忧愤成疾，没过多长时间就去世了。
大将军徐达对胡惟庸的擅权乱政，深恶痛绝，便把他的劣迹上告朱元璋。谁知竟被胡惟庸闻知，忌恨在心，企图诱使徐达家的守门人福寿谋害徐达。但因福寿揭发，未能得逞。可见胡惟庸气量狭窄、心计毒辣。
对于胡惟庸的所作所为，朱元璋也略有察觉，对他的擅权更是感到不满。洪武十二年九月，又有阻隔占城贡使一事发生，胡惟庸等人未及时引见占城贡使，又与礼部互相推卸责任，朱元璋一怒之下，将他们尽行囚禁，不难看出，此时胡惟庸已经受到朱元璋的严重猜忌。就在这年十二月，又查出汪广洋被赐死时，有个从死的妾陈氏，竟是获罪后妻女并皆入官的陈知县的女儿。朱元璋得知后，更为震怒，说道：“没官妇女只给功臣家，文臣何以得给？”敕令法司要彻底追查此事，因此从胡惟庸以至六部堂属各官都难辞其咎、负有罪责。此时胡惟庸的地位已岌岌可危了。
在胡惟庸已明显失宠的情况下，大概是揣度到朱元璋的心理，洪武十三年正月，御史中丞涂节首先告胡惟庸谋反。与此同时，被谪为中书省属吏的御史中丞商暠，也揭发了胡惟庸的许多。
朱元璋接到告变后，立即命廷臣进行审讯，随即就把胡惟庸处死了。告变人涂节，也因朝臣参劾说他本来准备参加谋反，因事不成才告变，连同胡惟庸和另一主犯，曾与汪广洋一同参劾李善长的御史大夫陈宁，同时被杀。
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